胡坚坦言，肺癌的治疗在近年来出现了翻天覆地的变化，尤其是肿瘤免疫治疗问世之后，即使是复发的病人，医生也能拿出“杀手锏”来对抗它，这不仅使得肿瘤治疗的格局发生了变化，也为肺癌乃至整个实体肿瘤实现慢病化带来了希望。 文/简真 73岁以后，杭州人唐林习惯了以坦然的心态面对死亡。4年前患病住院后，他一度感觉自己就像“砧板上的肉”，对于被延长的生命，他很满意。他经常和家人出门旅行，每隔一段时间，还会组织曾经共事过的“战友”们聚会。唯有麻木的双腿和长时间说话后被“掏空”的疲乏感在提醒他：自己是个肺癌患者。 下午4点，浙江大学医学院附属第一医院（以下简称浙大一院）普胸外科主任、浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任胡坚，刚刚结束了一天的门诊。在手术台上，肺癌是他最常面对的“敌人”。在中国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位，每年新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患这种疾病，每年死亡病例高达62.6万[1]。 “由于肺癌早期症状较为隐匿，相当一部分患者在确诊时已是晚期。”从医35年，胡坚对肺癌治疗感慨颇深。以往，不光病人害怕听到“肺癌”二字，连他自己都怵，“治疗效果太不理想了，哪怕手术切除了病灶，还是会担心癌细胞转移”。 过去十年间，肺癌治疗技术突飞猛进、新药迭出，但对于像唐林这一类无驱动基因突变的肺癌患者，传统治疗手段一直相对有限。直到肿瘤免疫治疗登陆中国。 唐林是在偶然中发现身体异常的。2016年10月开始，他久咳不愈，起初他没当回事——此前自己的身体一直很棒，连医院都很少去。但细心的老伴发现，丈夫半夜的咳嗽声和往常不太一样，主动到浙大一院给他挂了号。 肺部CT显示，唐林的右肺肿块直径约2厘米，边缘呈现出不规则的短细毛刺，放射状排列，“像扫帚一样”。“你这个病要住院了。”医生告诉他。 入院不到一周，胡坚就操刀为唐林进行了手术。术后的病理诊断显示：中期肺腺癌。 肺癌并不是一种病，而是几十种病的组合。每一种亚型的特性、最优治疗方式和预后都不同。根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%，它又进一步被分为三类：腺癌、鳞癌和大细胞癌。 手术切除病灶，用化疗“杀死”癌细胞，都是肺癌治疗的传统方式。唐林在术后接受了四次化疗，用他的话形容，“生不如死”。化疗对胃肠刺激很大，到了第三次，唐林看见任何食物都觉得反胃想吐，白细胞也直线下跌。家人拼命地给他补高蛋白食物——甲鱼、泥鳅……直到现在，唐林见到这些食物仍要“退避三舍”。 2017年元宵，“生不如死”的化疗终于告一段落。战友聚会上，老同事们祝贺他“死里逃生”，“好好享受生活吧”。 复查三个月一次，各项指标逐渐恢复正常。北京、五台山、西双版纳、丽江都留下了唐林的旅行足迹。他拍摄旅行视频、剪辑后分享给战友，沉浸在症状缓解的喜悦中，自我感觉“很不错”。 ▲旅行中的唐林 肺癌手术时，唐林的右肺被切除了2/5。术后一年半，他开始感到背脊隐隐作痛。起初，他以为是手术引起的疼痛，并没在意。但血液检测发现，一些癌症指标开始升高。2018年底，一家人飞到温暖的海南过年，在三亚的原始森林旅游时，身体一向硬朗的唐林突然发现自己走不动路了，他还摸到了颈部有肿大的淋巴结，暗自心想：不妙，癌症可能转移了。 PET-CT全身评估的结果就如他自己预料的那样，肺癌转移到了肾上腺。这还算“幸运”的，算是转移程度较轻的一种。即便如此，唐林也无法招架这种疼痛，自认为很耐疼的他常常疼到无法入睡，一夜干坐到天亮。 对于肺癌患者而言，生存率和诊断时的肿瘤分期、组织学类型高度相关。在肿瘤免疫治疗问世之前，晚期肺癌患者的五年生存率仅为5%左右[2]。过去10年间，肺癌治疗手段出现了几次革命：从化疗、靶向治疗，再到肿瘤免疫治疗，对肺癌的认识越来越深，手段越来越多。 “肺癌需要早防早治，早期发现之后手术几乎可以达到治愈的效果。”胡坚强调，通过早筛早诊、规范化的治疗，早期肺癌患者的5年生存率可以达到80%-90%。他说，即便是晚期肺癌，依照现在的治疗水平，医生们也不再像以前那样束手无策了。 肺癌转移复发后，唐林不甘心，到上海做了一次全基因的检测。2019年3月，看到检测报告后，胡坚兴奋不已。 最近十年左右，随着靶向治疗的崛起，有一部分肺癌患者很“幸运”——经过基因检测，若存在EGFR或ALK等基因突变，大部分可使用靶向药。而另一部分没有驱动基因突变，特别是治疗后进展的患者就比较“惨”——治疗手段非常有限，只能选择化疗，副作用大，生存期短，生活质量也直线下降。 唐林就属于这一类无驱动基因的非小细胞肺癌患者，获得长期生存是他们最为迫切的愿望。好在，随着肿瘤免疫治疗药物在国内的上市，唐林们也迎来了希望。胡坚告诉他，可以试一试肿瘤免疫治疗。 在肺癌治疗中，肿瘤免疫治疗目前指的主要就是PD-1/PD-L1这类抑制剂。和传统治疗方式不同，肿瘤免疫治疗并不是作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤。“通俗地讲，靶向药物和化疗药直接打击‘黑社会’（肿瘤细胞），直接但容易出现耐药。而免疫药物依靠动员‘特警部队’（人体内的免疫T细胞）来对抗‘黑社会’，看似间接，但更可能治本，对‘黑社会’实现长期控制。”胡坚解释。 2018年，正是凭借在肿瘤免疫学上的重大发现，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本生物学家本庶佑（TasukuHonjo）获得了诺贝尔生理学或医学奖。 尽管有诺贝尔奖的认可，但唐林一家依旧顾虑重重。2018年，肿瘤免疫治疗在国内获批，用于非小细胞肺癌的治疗。 “用还是不用？要用多久？有没有副作用？”类似的疑惑萦绕在家人心头。对于胡坚这样的肿瘤医生来说，这同样算是新药，用药经验不足，更没有处理过使用过程中相关副反应的经验。 摆在唐林眼前的选择并不多——病情快速进展，继而进入二线治疗。这一类没有驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，标准的二线治疗以化疗为主，治疗的有效率、生存时间和生活质量都不尽如人意。 恶心、呕吐……之前的四次化疗让他“受够了”，唐林不想再去“人间地狱”走一遭，宁愿搏一把。“既然已经复发转移了，与其坐以待毙，不如尝试一下肿瘤免疫治疗，为今后的患者和医生积累一些临床实践经验。”最后，他自己拍了板：做！ 2019年3月，唐林接受了第一针肿瘤免疫药物注射。此后，注射每两周进行一次，唐林只需门诊治疗，打完就可以回家。这时，癌胚抗原指数（CEA）已经降到了正常范围。按照医嘱，他每两个月验一次血，并接受CT和头部核磁共振检查。 在临床获益与不获益的天平两端，有一个未知的砝码：不良反应。肿瘤免疫治疗的头两个月，唐林觉得浑身没劲。到了第二十针以后，他出现了厌食症状，“什么都不想吃”。乏力、皮疹、便秘等副作用也相继出现，但他说，相比化疗的抓心挠肝，这些副作用“总体上都是可以克服的”。 肿瘤免疫治疗之所以起效，是因为能比较特异地激活针对癌细胞的免疫反应，从而达到杀灭癌细胞的效果。但在这个过程中，难免也会激活一些不针对癌细胞的免疫反应，对正常细胞造成一定伤害，这就产生了副作用。 胡坚介绍，肿瘤免疫治疗的副作用可以发生于机体的各个部位，但相对化疗而言“发生率低、副作用小”。不过，对于极少数患者，副作用可能非常严重，甚至包括危险性极高的致死性心肌炎、急性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合症。 胡坚强调，患者使用肿瘤免疫治疗一定要找有经验和资质的医生，并且按照获批适应证规范使用。一些医生在进行肿瘤免疫治疗时，会要求患者每天记录日志，比如今天和昨天有哪些不一样的感觉。“如果病人突然觉得很疲劳，晚上7点就休息了，以往要到12点入睡。有经验的医生立刻会提高警惕：这是不是致命并发症的前兆？” “业内普遍的共识是，肿瘤免疫治疗的毒副作用相对化疗来说比较可控，不良反应大多为轻中度，通过早发现、早处理，绝大多数可以得到控制。”胡坚说，一旦出现严重副作用，及时停止治疗并给予对症治疗，通常是可以逆转的。 2020年8月1日，在接受了一年半的肿瘤免疫治疗后，唐林的PET-CT评估带来了好消息：体内的癌细胞几乎查不到了。 目前，唐林一共接受了40次注射，预计还要再过14次，肿瘤免疫治疗才能告一段落。 眼下，他正尽情地享受生活，去年还去了泉州和泰山旅行。2020年春节，他和全家人一起在杭州郊外的临安度过；平日里，他会出门到杭州市里四处走走，但凡战友聚会，他几乎从不缺席，还将精心剪辑制作的视频上传至视频网站。 判断一个抗癌药物是否有效，最“黄金”的标准是能否延长患者的生命，尤其是高质量的生命。和靶向治疗、化疗相比，肿瘤免疫治疗最大的优势就在于疗效持久。如果起效，肿瘤免疫治疗可能长期控制肿瘤，五年、十年不复发、不进展，让肿瘤逐渐成为一种慢性病。 “对于没有基因突变的患者，肿瘤免疫治疗出现后，二线用药的晚期非小细胞肺癌患者5年生存率得到了显著的提高，几乎是化疗的五倍。这对于复发后几乎没有其他治疗选择的二线患者来说是质的飞跃，证实了肿瘤免疫治疗能为这部分患者带来长期生存获益。” 胡坚坦言，对于肿瘤免疫治疗，业界的期待远不止于此。一方面，肿瘤免疫治疗正在前移，进入一线治疗，甚至未来的新辅助治疗。理论上讲，早期患者的免疫系统比晚期患者强，因此早期治疗有可能出现更好的效果。另一方面，各种联合方案也显示出积极的信号。比如，肿瘤免疫治疗+化疗，双免疫治疗，都有可能进一步提高患者的生存率。 “我是最先进医学成果的受益者。”唐林感慨，自己是幸运的。年轻时，他和战友们在四川的大山里寻找铀矿，长期接触放射性物质让不少战友后来都罹患了癌症。但当时，肺癌的治疗手段有限，战友们抱憾离世。 但唐林也感慨，自己的命是“用钱换来的”。如果没有慈善援助项目，每个月光是药费就要好几万。 ▲医院缴费窗口 图源：新华社 虽然在目前的援助方案下，患者的自付比例下降了。但是，唐林还是觉得高了点。他粗略计算了下，接受肿瘤免疫治疗的一年半时间里，他光药费就花了几十万。如果坚持治疗，耗费将远远超出大多数家庭的承受范围。唐林坦言，“治疗把自己和爱人毕生的积蓄全部用光了。如果肿瘤免疫治疗药物能够进入医保，病友们的经济负担就能大大减轻，不会因为错失治疗而遗憾终生。” 就在上个月，唐林又去医院做了B超和CT，结果显示病情得到了良好的控制。 自己的肺癌是否还会复发？唐林不想过多地思考这个问题。胡坚也说不准。但可以肯定的是，因为肿瘤免疫治疗，对很多患者而言，本来致命的晚期肺癌很有希望变成可控的慢性病。随着随访时间越来越长，可能会出现不少“长期生存者”，甚至出现超过5年、10年的“超级幸存者”。 唐林的故事是千千万万患者的缩影，作为从业35年的胸外科医生，胡坚坦言，肺癌的治疗在近年来出现了翻天覆地的变化，尤其是肿瘤免疫治疗问世之后，即使是复发的病人，医生也能拿出“杀手锏”来对抗它，这不仅使得肿瘤治疗的格局发生了变化，也为肺癌乃至整个实体肿瘤实现慢病化带来了希望。 展望肿瘤治疗的未来发展，胡坚认为“在规范的基础上遵循个体化的方案”是大势所趋。他表示，未来不仅手术会更加微创，治疗药物也会多种多样，甚至出现不同的治疗组合。这就需要在规范化治疗的前提下，为患者制定个体化的方案。“无论采取何种方案，我们的目标都是相同的，那就是让患者活得更长，活得更好，甚至是实现终生治愈。” 爱在左，恩在右，在坎坷的抗癌道路上，让穿枝拂叶的患者踏着荆棘不觉苦痛是胡坚的愿望。他希望所有的患者都能够像唐林那样，在专业的治疗方案上，听从医生的建议，同时，保持乐观的心态、直面病症、积极治疗。 [1] Wang Chen et al. Report of Cancer Incidence and Mortality in Different Areas of China, 2014 [J]. ChinaCancer, 2018, 40(1): 5-14. [2]原发性肺癌诊疗规范（2018年版）
从天堂到地狱
柳暗花明
不良反应“总体可控”
带瘤“长期生存”
胡坚：从医35年，肺癌治疗发展的亲历者
文献参考：